Την περίοδο 1959-1960 επισκέφθηκε την Ελλάδα με αποστολή των ιδρυμάτων Φουλμπράιτ και Γκουγκενχάιμ, για να μελετήσει την ελληνική οικονομία. Προσκλήθηκε τότε από τον πρωθυπουργό Κωνσταντίνο Καραμανλή και ανέλαβε την διεύθυνση του Κέντρου Οικονομικών Ερευνών (1960-1964), το οποίο με δική του εισήγηση μετεξελίχθηκε στο Κέντρο Προγραμματισμού και Οικονομικών Ερευνών (ΚΕΠΕ). Συγχρόνως διετέλεσε οικονομικός σύμβουλος τής Τράπεζας της Ελλάδος έως το 1962.
Τα χρόνια εκείνα έκανε τα πρώτα του βήματα στην πολιτική, μέσα από τις τάξεις της Ένωσης Κέντρου. Στις εκλογές της 16ης Φεβρουαρίου 1964, τις οποίες κέρδισε θριαμβευτικά η Ένωση Κέντρου με ποσοστό 52,72%, έθεσε για πρώτη φορά υποψηφιότητα για βουλευτής και εξελέγη πανηγυρικά στην περιφέρεια Αχαΐας. Στην κυβέρνηση που σχημάτισε ο πατέρας του διετέλεσε υπουργός Προεδρίας της Κυβερνήσεως (19/2/1964 - 5/6/1964) και αναπληρωτής υπουργός Συντονισμού με υπουργό τον Στέφανο Στεφανόπουλο (5/6/1964 - 19/11/1964). Στο υπουργείο αυτό θα περάσει την πρώτη του μεγάλη δοκιμασία, όταν η ΕΡΕ θα τον κατηγορήσει - χωρίς τελικά να αποδειχθεί - πως ανέθεσε χαριστικά σε φίλο του το πολεοδομικό σχέδιο της Πάτρας («Σκάνδαλο Σκιαδαρέση»).
Οι νεωτεριστικές πολιτικές του θέσεις, που έρχονταν σε σύγκρουση με εκείνες άλλων στελεχών της Ενώσεως Κέντρου, προκαλούν αντιδράσεις οι οποίες εκφράστηκαν με ιδιαίτερη οξύτητα και βαρύτατους χαρακτηρισμούς από τις στήλες της εφημερίδας «Ελευθερία», η οποία ανήκε στον κεντρώο χώρο. Η παραίτηση τού Ανδρέα Παπανδρέου από το υπουργικό αξίωμα επέφερε προσωρινή αναστολή στην κρίση που ήδη σοβούσε στο κυβερνών κόμμα. Ο Ανδρέας Παπανδρέου αφιερώθηκε έκτοτε στην προσπάθεια να δώσει μορφή και έκφραση στην κεντροαριστερή πτέρυγα της Ένωσης Κέντρου. Επανήλθε στην κυβέρνηση ως αναπληρωτής υπουργός Συντονισμού στις 29 Απριλίου 1965 και παρέμεινε σ’ αυτήν μέχρι την πτώση της, στις 15 Ιουλίου του ίδιου χρόνου. Μετά την ανάληψη και πάλι υπουργικών καθηκόντων κατηγορήθηκε ως εμπνευστής στρατιωτικής συνωμοσίας (υπόθεση ΑΣΠΙΔΑ). Ακολούθησε κλιμακούμενη πολιτική ένταση, που κορυφώθηκε με τα «Ιουλιανά» του 1965, την παραίτηση της κυβέρνησης Παπανδρέου μετά την ρήξη του με το Παλάτι και την επακολουθήσασα «Αποστασία» με τις αλλεπάλληλες θνησιγενείς κυβερνήσεις.
Η πολιτική αντιπαράθεση εξακολούθησε να οξύνεται με αμείωτο ρυθμό, ενώ άρχισαν να ακούγονται και οι πρώτες καταγγελίες για τον κίνδυνο πολιτειακής εκτροπής. Ο Ανδρέας Παπανδρέου, ο οποίος δεν έπαυε να καταγγέλλει τον θρόνο και εξωελληνικούς παράγοντες ως αιτίες της ανώμαλης κατάστασης και να συνεγείρει τον κόσμο τής κεντροαριστεράς για την ανάγκη προάσπισης των δημοκρατικών θεσμών με συνθήματα όπως «Η Ελλάδα στους Έλληνες», «Ο Στρατός στο Έθνος», αποτελούσε πρωταρχικό στόχο των αντιπάλων του, που τον κατηγορούσαν ως εχθρό της ομαλότητας.
Τα χρόνια της χούντας
Με την επιβολή του πραξικοπήματος της 21ης Απριλίου 1967, ο Ανδρέας Παπανδρέου συνελήφθη με περιπετειώδη τρόπο στο σπίτι του στο Ψυχικό και κρατήθηκε στις φυλακές Αβέρωφ μέχρι τον Δεκέμβριο, οπότε το στρατιωτικό καθεστώς χορήγησε αμνηστία και τον άφησε ελεύθερο. Τον Ιανουάριο του 1968 τού δόθηκε άδεια να αναχωρήσει στο εξωτερικό. Στα επτά περίπου χρόνια τής απουσίας του από την Ελλάδα ο Ανδρέας Παπανδρέου ανέπτυξε εντονότατη και πολύπλευρη αντιστασιακή δράση κατά τού δικτατορικού καθεστώτος των Αθηνών.
Ένα μήνα αργότερα, στις 27 Φεβρουαρίου, ίδρυσε το Πανελλήνιο Απελευθερωτικό Κίνημα (ΠΑΚ), με αρχική έδρα την Στοκχόλμη και με τη θερμή συμπαράσταση των κυβερνήσεων της Σουηδίας. Ο ίδιος πίστευε ότι η ανατροπή της χούντας των συνταγματαρχών θα ήταν δυνατή μόνον έπειτα από συνεχή και συνεπή λαϊκό αγώνα. Οι ιδεολογικοί στόχοι αυτού του αγώνα είχαν ως τελικό σκοπό τον ριζικό μετασχηματισμό της κοινωνικής και πολιτικής δομής της Ελλάδας και τον αναπροσανατολισμό των διεθνών της σχέσεων.
Εκτός από την αντιστασιακή του δράση, τα χρόνια της εξορίας του, δίδαξε ως καθηγητής Οικονομικών στα πανεπιστήμια Στοκχόλμης (1968-1969) και Γιορκ (1969-1974). Κατά την διάρκεια της παραμονής του στην Σουηδία απέκτησε το πέμπτο παιδί του, την Αιμιλία Νίμπλουμ (γεν. 1969), που ήταν καρπός του έρωτά του με την ηθοποιό και τηλεπαρουσιάστρια Ράνια Νίμπλουμ (1930-2017).
Η επιστροφή του στην Ελλάδα και η ίδρυση του ΠΑΣΟΚ
Στην Ελλάδα επέστρεψε ένα περίπου μήνα μετά την πτώση της χούντας, στις 16 Αυγούστου 1974, και έγινε δεκτός με ενθουσιασμό από χιλιάδες ομοϊδεάτες του που κατέκλυσαν το αεροδρόμιο του Ελληνικού. Έχοντας αποστασιοποιηθεί από την Ένωση Κέντρου, ίδρυσε, στις 3 Σεπτεμβρίου, το Πανελλήνιο Σοσιαλιστικό Κίνημα (ΠΑΣΟΚ), στο οποίο εντάχθηκαν πολιτικές δυνάμεις προερχόμενες από το ΠΑΚ, αντιστασιακές ομάδες καθώς και προσωπικότητες από την ευρύτερη δημοκρατική παράταξη.
Η «Διακήρυξη της 3ης του Σεπτέμβρη», αποτέλεσε την ιδεολογικοπολιτική πυξίδα πλαίσιο του κινήματος, που συνοψίζεται στο τετράπτυχο «»Εθνική Ανεξαρτησία - Λαϊκή Κυριαρχία - Κοινωνική Απελευθέρωση-Δημοκρατική διαδικασία. Όπως τόνισε ο Ανδρέας Παπανδρέου, ο «βασικός κυριαρχικός στόχος του κινήματος είναι η δημιουργία μιας πολιτείας απαλλαγμένης από ξένο έλεγχο ή επεμβάσεις, πολιτείας απαλλαγμένης από έλεγχο ή επιρροή της οικονομικής ολιγαρχίας.
Στις εκλογές της 17ης Νοεμβρίου 1974, το ΠΑΣΟΚ συγκέντρωσε το 13,58% των ψήφων (πίσω από την θριαμβεύσασα ΝΔ και την ΕΚΝΔ που κατέλαβε την θέση της αξιωματικής αντιπολίτευσης), προς μεγάλη απογοήτευση του ιδρυτή του, που στόχευε σε μεγαλύτερα ποσοστά, έχοντας κατέλθει με το μαξιμαλιστικό σύνθημα «Στις 18 σοσιαλισμός». Ο Ανδρέας Παπανδρέου εξελέγη βουλευτής Θεσσαλονίκης (1974-1977) και μέχρι τον θάνατό του επανεκλεγόταν στην Α' Αθηνών (1977-1989) και στην Β’ Αθηνών (1989-1996).
Στο διάστημα μέχρι τις επόμενες εκλογές, ξεκαθάρισε απόλυτα το εσωκομματικό τοπίο και επέβαλε την κυριαρχία του, διαγράφοντας πολλά επιφανή στελέχη που τον κατηγορούσαν για έλλειψη εσωκομματικής δημοκρατίας, Οι οξύτατοι αντιπολιτευτικοί του τόνοι στόχευαν όχι μόνο στην κυβέρνηση του Κωνσταντίνου Καραμανλή, αλλά και στην ΕΚ-ΝΔ, την οποία επιδίωκε να εξαφανίσει από τον πολιτικό χάρτη και να κυριαρχήσει με το ΠΑΣΟΚ στον χώρο του κέντρου και της κεντροαριστεράς.
Στις εκλογές της 20ης Νοεμβρίου 1977, το ΠΑΣΟΚ διπλασίασε τα ποσοστά του (25.34%) και κατέστη αξιωματική αντιπολίτευση αρχίζοντας την φρενήρη πορεία του προς την εξουσία. Οι θέσεις του ΠΑΣΟΚ διατυπώθηκαν συνολικά στην προεκλογική διακήρυξη των εκλογών τού 1981 με την «Διακήρυξη Κυβερνητικής Πολιτικής» (γνωστότερη ως «Συμβόλαιο με τον Λαό»).
Το ΠΑΣΟΚ στην κυβέρνηση, ο λαός στην εξουσία
Στις εκλογές της 18ης Οκτωβρίου 1981, το ΠΑΣΟΚ, πέτυχε συντριπτική νίκη συγκεντρώνοντας το 48,06% των ψήφων και 172 έδρες στην Βουλή. Έτσι ο Ανδρέας Παπανδρέου έγινε πρωθυπουργός της χώρας και σχημάτισε την πρώτη αριστερή κυβέρνηση στην ιστορία του ελληνικού κράτους. Παράλληλα ανέλαβε την διεύθυνση του υπουργείο Εθνικής Άμυνας (1981-1985), προκειμένου να καθησυχάσει το στράτευμα.
Η πρώτη κυβερνητική τετραετία του ΠΑΣΟΚ χαρακτηρίστηκε από σημαντικές αλλαγές σε πολλούς τομείς της εσωτερικής πολιτικής (πολιτικός γάμος, μονοτονικό, αλλαγές στην τριτοβάθμια εκπαίδευση, ΕΣΥ, αναγνώριση της Εθνικής Αντίστασης κ.α). Η επεκτατική δημοσιονομική πολιτική με δανεικό χρήμα, μπορεί να ανακούφισε τους «μη προνομιούχους» Έλληνες, αλλά άρχισε να επιβαρύνει σημαντικά το δημόσιο χρέος. Στα ζητήματα τής εξωτερικής πολιτικής ο Ανδρέας Παπανδρέου είχε ως άξονα την «ανεξάρτητη και πολυδιάστατη ελληνική πολιτική» καθώς και την εφαρμογή στα Βαλκάνια μιας πάγιας πολιτικής ειρήνης και φιλίας. Πέρα από τους πολιτικούς αυτούς χειρισμούς προχώρησε και σε ευρύτερα πλαίσια, ευρωπαϊκά και διεθνή (απύραυλες ζώνες, Τρίτος Κόσμος, «Πρωτοβουλία των Έξι», κ.λπ.), για τα οποία κατηγορήθηκε από τους αντιπάλους του ότι «απομόνωσαν την χώρα από τους φυσικούς συμμάχους της». Πάντως, οι αμερικανικές βάσεις δεν θα φύγουν από την Ελλάδα, η χώρα θα παραμείνει στην ΕΟΚ και ο Ανδρέας Παπανδρέου θα πετύχει την θεσμοθέτηση από την Κοινότητα ενός νέου αναπτυξιακού εργαλείου με την ονομασία Μεσογειακά Ολοκληρωμένα Προγράμματα (ΜΟΠ).
Η δεύτερη κυβερνητική θητεία του Ανδρέα Παπανδρέου
Η πρώτη πρωθυπουργική θητεία του Ανδρέα Παπανδρέου ολοκληρώθηκε με την πρόταση του για μια περιορισμένη συνταγματική αναθεώρηση, που αποσκοπούσε πρώτιστα στην αποδυνάμωση των εξουσιών του Προέδρου τής Δημοκρατίας και εκ των πραγμάτων στην ενδυνάμωση της πολιτικής θέσης του πρωθυπουργού. Ακολούθησε η πρόταση αντικατάστασης του τότε Προέδρου τής Δημοκρατίας Κωνσταντίνου Καραμανλή με τον αρεοπαγίτη Χρήστο Σαρτζετάκη. Οι κυβερνητικές επιδιώξεις, για τις οποίες αντέδρασε με σφοδρότητα η Νέα Δημοκρατία, επικυρώθηκαν πολιτικά από τις εκλογές τής 2ας Ιουνίου 1985, κατά τις οποίες το ΠΑΣΟΚ συγκέντρωσε το 45,82% των ψήφων και 161 έδρες. Ο Ανδρέας Παπανδρέου σχημάτισε την δεύτερη κυβέρνησή του αρχίζοντας παράλληλα ένα διετές πρόγραμμα λιτότητας.
Το 1988, ξέσπασε το σκάνδαλο Κοσκωτά, στο οποίο ενεπλάκησαν στελέχη της κυβέρνησης, αλλά και ο ίδιος ο Ανδρέας Παπανδρέου. Ακολούθησε περίοδος μεγάλης πολιτικής έντασης. Την ίδια χρονιά, άρχισαν τα προβλήματα υγείας του Ανδρέα Παπανδρέου, ο οποίος οδηγήθηκε εσπευσμένα, στο νοσοκομείο Χέρφιλντ του Λονδίνου και υπεβλήθη σε σοβαρή εγχείρηση ανοιχτής καρδιάς από τον διάσημο καρδιοχειρουργό Μαγκντί Γιακούμπ.
Η τρίτη κυβέρνηση του Ανδρέα Παπανδρέου
Η ακροαματική διαδικασία και η έκβαση της δίκης επέτρεψε στον Ανδρέα Παπανδρέου να θέσει ζήτημα παραπλάνησης του εκλογικού σώματος κατά τις τρεις βουλευτικές εκλογές τού 1989-1990, που έδωσαν τελικά οριακή κοινοβουλευτική πλειοψηφία στην Νέα Δημοκρατία του Κωνσταντίνου Μητσοτάκη.
Στις πρόωρες εκλογές της 10ης Οκτωβρίου 1993, που προκηρύχθηκαν μετά την παραίτηση της κυβέρνησης Μητσοτάκη λόγω έντονων εσωκομματικών προβλημάτων, το ΠΑΣΟΚ επανήλθε θριαμβευτικά στην εξουσία με ποσοστό 46,82% και ο Ανδρέας Παπανδρέου σχημάτισε την τρίτη του κυβέρνηση. Θα κυβερνήσει για δύο περίπου χρόνια, καθώς τον Νοέμβριο του 1995 θα μεταφερθεί στο Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο με σοβαρά προβλήματα υγείας, τα οποία τον οδήγησαν να παραιτηθεί από την πρωθυπουργία στις 17 Ιανουαρίου 1996. Το διάστημα αυτό τον αναπλήρωνε ο υπουργός Εσωτερικών Άκης Τσοχατζόπουλος. Μετά τη βελτίωση που παρουσίασε η κατάσταση της υγείας του βγήκε από το νοσοκομείο τον Μάρτιο του ίδιου έτους.
Κατά την διάρκεια της τρίτης κυβερνητικής του θητείας, ο Ανδρέας Παπανδρέου Παπανδρέου, ακολούθησε μια συνετή και σφιχτή οικονομική πολιτική, ενόψει ΟΝΕ,ενώ στα θετικά της κυβέρνησή του καταγράφεται η δημιουργία του ΑΣΕΠ για την αξιοκρατική πρόσληψη των δημοσίων υπαλλήλων (Νόμος Πεπονή). Στην εξωτερική πολιτική, ανακοινώνεται το Ενιαίο Αμυντικό Δόγμα Ελλάδας-Κύπρου και επιβάλλεται εμπάργκο στην ΠΓΔΜ.
Ο Ανδρέας Παπανδρέου άφησε την τελευταία του πνοή τα ξημερώματα της 23ης Ιουνίου 1996 από ανακοπή καρδιάς, σε ηλικία 77 ετών.